一文读懂 黑色素瘤的（一新）辅助治疗

丹麦临床研究稽核数据分析所的 van Zeijl 近期对脑瘤的（另行）特别设计放射治疗同步进行了系统对综述，文章登载在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有数万人活着于脑瘤，其发病亲率仍逐年增长，现先决条件 IIa-c 期和 III 期症突起的 5 年穴居亲率计有 55～80% 和 40～78%，IV 期症突起的 1 年穴居亲率为 35～62%。对于 I-IIIb 期症突起，疗程仍是放射治疗的基石，但毫无疑问改良术式，仅仅采用疗程都很难进一步提颇高穴居亲率，不能依靠特别设计放射治疗手段。

系统对靶向放射治疗和抗病毒疗法已被确认有效，数据分析者检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可切除脑瘤的无关 II/III 期抗病毒，以评估（另行）特别设计放射治疗对颇一般而言脑瘤的。

特别设计放射治疗

特别设计放射治疗的抗病毒主要集中所在分散淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居亲率 ≤ 50% 的 III 期术后的症突起，部分抗病毒针对颇一般而言 II 期症突起或 IV 期症突起。放射治疗模式最主要化疗、抗病毒放射治疗、细胞因子、抗病毒、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 胺（详述布 1）。

布 1 脑瘤系统对放射治疗的转改型

1． 化疗

尽管反应将就会亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散性脑瘤的标准放射治疗方案，中所位穴居为 5.6～11 年底。由于既往数据分析样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步数据分析。

2． 抗病毒放射治疗

抗病毒疗法是通过触发症突起抗病毒系统对、提升抗病毒需要的话来对促结核病，技术的转改型前景极好。由于脑瘤是抗病毒原性最强的结核病之一，近数十年该行业数据分析广泛， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被同意用于特别设计放射治疗，2011 年开始抗病毒需将胺慢慢地兴起，这些抗病毒疗法有更颇高的反应将就会亲率、更长的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 放射治疗一时期脑瘤的功效并未赢取确认，FDA 同意 IFNa 用于特别设计放射治疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机依此 试验中（RCT），该试验中看出颇高低剂量 IFNa 必需缩减无复发穴居（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对比较大（n = 280）且数据分析看出口服危险性要强。之后的 RCTs 和其他数据分析都未有确认 IFNa 能缩减远期无分散穴居（DMFS）和 OS。

该口服存在争议的另一个原因就是其轻微的危险性发挥作用轻微降低了症突起的穴居低质量。预见数据分析应将积极参与标记受益于 IFN 放射治疗的亚组人群，以避免无获益人群接纳过多的放射治疗。现先决条件推测聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡改型症突起的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在同步进行或已收尾的颇一般而言脑瘤特别设计放射治疗的 III 期抗病毒

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b依此仔细观察性数据分析站起OS, RFS, QoL, 危险性静止突起态R收尾间隔时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹单促

依此1年颇高低剂量重整IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 危险性

静止突起态

C

收尾间隔时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

管控

3 年伊匹单促

依此

双盲

站起

OS, RFS, QoL, 危险性

静止突起态

F

收尾间隔时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母单促

依此

1 年颇高低剂量重整 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 危险性

静止突起态

R

收尾间隔时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

管控

1 年帕母单促

依此

双盲

站起

OS, RFS

静止突起态

R

收尾间隔时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹单促和双盲也就是说纳武单促

依此

1 年纳武单促和双盲也就是说伊匹单促

站起

OS, RFS

静止突起态

C

收尾间隔时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

依此

双盲

站起

OS, RFS, QoL, 兼容性

静止突起态

C

收尾间隔时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

管控

1 年约天兔尼或曲美替尼

依此

双盲

站起

OS, RFS, 兼容性

静止突起态

C

收尾间隔时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇化，IFN-细胞因子，

OS-总穴居，RFS-无复发穴居，QoL-穴居放射治疗

2) 抗病毒

脑瘤抗病毒可正向持续性的抗病毒反应将就会以阻止分散。脑瘤肝细胞表约不尽相同的无关促原，最即使如此的抗病毒是能最主要所有无关促原供促原递呈肝细胞（APC）标记并正向充分的抗病毒需要的话。一时期促原异质性和正向的抗病毒消除相对很强，此时抗病毒可能更好地发挥发挥作用。

来进行骨髓肝细胞造成了的抗病毒是典改型的形体放射治疗，但制备这些抗病毒耗时很长，这给同种都是抗病毒的技术的转改型留下了空间。既往抗病毒看出现先决条件的同种都是抗病毒的欠佳，有些甚至可能有害，而骨髓抗病毒前景极好，2014 年 Wilgenhof 等来进行骨髓神经纤维突起肝细胞（DC）放射治疗 III/IV 期术后症突起，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 症突起无病穴居且超过 50% 的症突起存活。

3) 促 CTLA-4 促体

肝细胞危险性 T 肝细胞无关促原 4（CTLA-4）是抗病毒需将肽胺，CTLA-4 转化 APC 能消除 T 肝细胞功能，进而动摇症突起自身的抗病毒反应将就会。伊匹单促可以切断 CTLA-4 发挥作用，有利于 T 肝细胞还原和肝细胞分裂。临床研究医师需要警惕伊匹单促的副发挥作用，最多于见的颇高血压最主要腹痛、结肠炎、内分泌系统对聚合反应将就会（如垂体机能减退、甲突起腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度失眠。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均看出伊匹单促很大提颇高 III-IV 期症突起中所位 OS，28.5% 的症突起营养不良赢取了控制。因此东欧药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹单促用于 III 和 IV 期不可切除脑瘤症突起的放射治疗。现先决条件有数项抗病毒仍在同步进行，以数据分析各不相同低剂量伊匹单促针对各不相同已确定症突起的。

4) 促 PD-1 促体

更进一步活着亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 十分相似，也是肝细胞表面的 T 肝细胞共消除肽。正常组织中所 PD-1 与其配位 PD-L1 转化后必需消除过度的抗病毒需要的话，延续抗病毒耐受。脑瘤肝细胞表约 PD-L1 必需消除 T 肝细胞还原和肝细胞分裂，促 PD-1 促体必需切断这一发挥作用。

相较伊匹单促，促 PD-1 促体的副发挥作用较多于发生但危险性颇为，主要的副发挥作用最主要腹痛、结肠炎、丙型肝炎甚至出血性、内分泌营养不良、肾炎、肝功能减退以及咳嗽、瘙痒症等皮忆危险性反应将就会。

2015 年 EMA 同意促 PD-1 促体纳武单促和帕母单促用于放射治疗不可切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，月底 FDA 同意联合技术的转改型纳武单促和伊匹单促放射治疗一时期脑瘤。数据分析确认纳武单促很大提颇高 BRAF 野生改型症突起的 OS 和 PFS，随后科研人员推展了数项无关抗病毒比较促 PD-1 促体与促 CTLA-4 促体或 IFNa 的，以及促 PD-1 促体用于可切除一时期脑瘤症突起的，现先决条件试验中仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的脑瘤症突起存在 BRAF 性状，性状与日照有关。触发的苏氨酸分散酶 BRAF 通过触发丝裂原还原磷酸化（MAPK）通路在肝细胞肝细胞分裂中所发挥不可忽视发挥作用，而 MEK 是 MAPK 通路沿河的酪氨酸分散酶。

数据分析看出 BRAF 胺威罗菲尼和约天兔尼必需肇因 III-IV 期 BRAF 性状的症突起造成了浓烈的需要的话，但 6～8 年底后症突起就会出现脑膜炎和营养不良的转改型，这种脑膜炎部分是由于 BRAF 再触发或 MEK 性状（详述布 2）。

联合技术的转改型 BRAF 胺和 MEK 胺必需缩减 PFS 和 OS，增高反应将就会亲率。多于见的口服聚合反应将就会最主要关节痛、失眠、脱发、恶心和腹痛，BRAF 胺还能肇因忆损害，如咳嗽、乳胶、过度基底，甚至皮忆。

布 2 BRAF 胺发生脑膜炎的原理

另行特别设计放射治疗

另行特别设计放射治疗不仅能有所改善实体的肝功能，还能提颇高疗程切除亲率和局部控制亲率，其必需通过风险评估反应将就会和术后病理同步进行评估，对另行特别设计放射治疗不需要的话的症突起可以替换成更合适的管控。颇一般而言脑瘤的另行特别设计放射治疗还处在一时期先决条件，以抗病毒放射治疗为主，最主要细胞因子、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，无关抗病毒仍在同步进行中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被同意用于放射治疗一时期脑瘤。T-VEC 必需在肝细胞中所解码并冲动这些肝细胞造成了粒肝细胞-肝细胞就会集落冲动因子（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）特别设计放射治疗在一时期脑瘤的极好引起了广泛的关切，大家都在翘首期待 III 期抗病毒的验证结果，鉴于前期试验中仔细观察到的不良意外事件致使症突起家庭低质量，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要非常重视穴居低质量的评估。

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撰稿： 汪宇慧