一文读懂 黑色素瘤的（新）借助于治疗

荷兰临床研究财务管理深入研究所的 van Zeijl 有数期对皮肤癌的（最初）专门设计外科手术进行时了系统综述，文章出版在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有数百人临死于皮肤癌，其发小儿赴援仍逐年增长，目前为止 IIa-c 期和 III 期很高血压的 5 年穴居赴援分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期很高血压的 1 年穴居赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期很高血压，移植手术仍是外科手术的基础，但无论如何改进术式，意味着采用移植手术都无法大幅度大幅提很高穴居赴援，只能借助专门设计外科手术手段。

系统靶向外科手术和防小儿原体疗法已被证明必需，深入研究者链接了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可开刀皮肤癌的就其 II/III 期动物模HG，以财务管理（最初）专门设计外科手术对自愿功能性皮肤癌的。

专门设计外科手术

专门设计外科手术的动物模HG主要大部分在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的很高血压，部分动物模HG针对自愿功能性 II 期很高血压或 IV 期很高血压。外科手术模式除此以外立体化疗、防小儿原体外科手术、抗小儿毒、狂犬小儿、防 CTLA-4 特异功能性、防 PD-1 特异功能性、BRAF 和 MEK 酶抑制剂（简述由此可知 1）。

由此可知 1 皮肤癌系统外科手术的发展

1． 立体化疗

尽管反应以赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出功能性皮肤癌的标准外科手术可行性，中的位穴居为 5.6～11 年底。由于既往深入研究样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待大幅度深入研究。

2． 防小儿原体外科手术

防小儿原体疗法是通过转录很高血压防小儿原体系统、增强防小儿原体；也来对防乳腺癌，应以用于前景较佳。由于皮肤癌是防小儿原体原功能性最强的乳腺癌之一，有数数十年该领域深入研究广为， 1995 年抗小儿毒 a（IFNa）被准许主要用途专门设计外科手术，2011 年开始防小儿原体若有酶抑制剂逐渐兴起，这些防小儿原体疗法有更很高的反应以赴援、更长的无小儿穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 抗小儿毒

IFNa 外科手术早期皮肤癌的效果并未受惠证明，FDA 准许 IFNa 主要用途专门设计外科手术是基于 1995 旧金山东部协作组的一项随机对应以 实验（RCT），该实验表明很高静脉注射 IFNa 须要顺延无复再次发穴居（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量尤其比较大（n = 280）且深入研究表明类固醇疗效不亚于。之后的 RCTs 和其他深入研究都没法证明 IFNa 能顺延远期无移出穴居（DMFS）和 OS。

该类固醇实际上争议的另一个诱因就是其严重的疗效功用严重提高了很高血压的穴居恒星质量。未来会深入研究应以着力标识受惠于 IFN 外科手术的亚组人群，以不致无受惠人群接受不必要的外科手术。目前为止发现聚乙二醇（IFN-a-2b）显然能顺延 IIb/III-N1 期和溃疡HG很高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 即将进行时或已完毕的自愿功能性皮肤癌专门设计外科手术的 III 期动物模HG

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b对应以仔细观察功能性深入研究终点站OS, RFS, QoL, 疗效圆锥形态R完毕间隔时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹霉素

对应以1年很高静脉注射私营立体化IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

圆锥形态

C

完毕间隔时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹霉素

对应以

口服

终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

圆锥形态

F

完毕间隔时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母霉素

对应以

1 年很高静脉注射私营立体化 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

圆锥形态

R

完毕间隔时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母霉素

对应以

口服

终点站

OS, RFS

圆锥形态

R

完毕间隔时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹霉素和口服归一立体化纳武霉素

对应以

1 年纳武霉素和口服归一立体化伊匹霉素

终点站

OS, RFS

圆锥形态

C

完毕间隔时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

对应以

口服

终点站

OS, RFS, QoL, 安全功能性

圆锥形态

C

完毕间隔时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

处理事件

1 年很高达天兔尼或曲美替尼

对应以

口服

终点站

OS, RFS, 安全功能性

圆锥形态

C

完毕间隔时间

2018

备注

R-招聘，C-暂停，F-完毕，PEG-聚乙二醇立体化，IFN-抗小儿毒，

OS-总穴居，RFS-无复再次发穴居，QoL-穴居外科手术

2) 狂犬小儿

皮肤癌狂犬小儿可诱导持续功能性的防小儿原体反应以以阻止移出。皮肤癌细胞会表很高达多种不同的就其防原，最理想的狂犬小儿是能包含所有就其防原仅供防原递呈细胞会（APC）标识并诱导充分的防小儿原体；也。早期防原异质功能性和诱导的防小儿原体抑制尤其较弱，此时狂犬小儿可能更好地发挥功用功用。

运用自细胞分裂会导致的狂犬小儿是典HG的概念立体化外科手术，但制备这些狂犬小儿耗时很长，这给同种异体狂犬小儿的应以用于留下了空间内。既往动物模HG表明目前为止的同种异体狂犬小儿的欠佳，有些甚至可能毒害，而内皮狂犬小儿前景较佳，2014 年 Wilgenhof 等运用内皮神经节圆锥形细胞会（DC）外科手术 III/IV 期术后很高血压，6.4 年中的位随访期再次有 1/3 很高血压无小儿穴居且最多 50% 的很高血压存留。

3) 防 CTLA-4 特异功能性

细胞会疗效 T 细胞会就其防原 4（CTLA-4）是防小儿原体若有特异功能性酶抑制剂，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞会动态，进而扩大很高血压自身的防小儿原体反应以。伊匹霉素可以切断 CTLA-4 功用，促进 T 细胞会诱导和增殖。临床研究医师须要警惕伊匹霉素的小儿症，最类似的哮喘除此以外很高血压、息肉、肾上腺系统副产物以（如肾上腺机能减退、甲圆锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲劳。

2010～2011 年两项口服 III 期 RCTs 仅有表明伊匹霉素显著大幅提很高 III-IV 期很高血压中的位 OS，28.5% 的很高血压疾小儿受惠了控制。因此东欧药品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹霉素主要用途 III 和 IV 期不能开刀皮肤癌很高血压的外科手术。目前为止有数项动物模HG仍在进行时，以深入研究不同静脉注射伊匹霉素针对不同已确定很高血压的。

4) 防 PD-1 特异功能性

程序功能性临丧生防原-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会表面的 T 细胞会共抑制特异功能性。但会秘密组织中的 PD-1 与其羰基 PD-L1 结合后须要抑制过度的防小儿原体；也，保持稳定防小儿原体耐受。皮肤癌细胞会表很高达 PD-L1 须要抑制 T 细胞会诱导和增殖，防 PD-1 特异功能性须要切断这一功用。

相比伊匹霉素，防 PD-1 特异功能性的小儿症较少再次发生但疗效更为，主要的小儿症除此以外很高血压、息肉、结核小儿甚至肝衰竭、肾上腺疾小儿、肾炎、肾动态减退以及肿胀、瘙痒症等皮肤疗效反应以。

2015 年 EMA 准许防 PD-1 特异功能性纳武霉素和帕母霉素主要用途外科手术不能开刀的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 准许建立联系应以用于纳武霉素和伊匹霉素外科手术早期皮肤癌。深入研究证明纳武霉素显著大幅提很高 BRAF 野生HG很高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项就其动物模HG尤其防 PD-1 特异功能性与防 CTLA-4 特异功能性或 IFNa 的，以及防 PD-1 特异功能性主要用途可开刀早期皮肤癌很高血压的，目前为止实验仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 酶抑制剂

左右 50% 的皮肤癌很高血压实际上 BRAF 变异，变异与夏季时有关。转录的苏氨酸腺苷 BRAF 通过转录丝裂原诱导防原腺苷（MAPK）移动式在细胞会增殖中的发挥功用重要功用，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的酪氨酸腺苷。

深入研究表明 BRAF 酶抑制剂威罗菲尼和很高达天兔尼须要诱发 III-IV 期 BRAF 变异的很高血压导致强烈的；也，但 6～8 年底后很高血压会出现MRSA和疾小儿进展，这种MRSA部分是由于 BRAF 再大幅度转录或 MEK 变异（简述由此可知 2）。

建立联系应以用于 BRAF 酶抑制剂和 MEK 酶抑制剂须要顺延 PFS 和 OS，提高反应以赴援。类似的类固醇副产物以除此以外关节痛、疲劳、脱发、恶心和很高血压，BRAF 酶抑制剂还能诱发肤损伤，如肿胀、光敏、过度角立体化，甚至皮肤。

由此可知 2 BRAF 酶抑制剂再次发生MRSA的理论

最初专门设计外科手术

最初专门设计外科手术不仅能提升并不一定的小儿因，还能大幅提很高移植手术开刀赴援和局部控制赴援，其须要通过监测反应以和术后小儿理进行时财务管理，对最初专门设计外科手术不；也的很高血压可以改用更适宜的处理事件。自愿功能性皮肤癌的最初专门设计外科手术还处在早期过渡阶段，以防小儿原体外科手术偏重于，除此以外抗小儿毒、防 CTLA-4 特异功能性、防 PD-1 特异功能性、BRAF 和 MEK 酶抑制剂、T-VEC，就其动物模HG仍在进行时中的。

（T-VEC 是一种溶瘤小儿原体，2016 年被准许主要用途外科手术早期皮肤癌。T-VEC 须要在细胞会中的复制并刺激这些细胞会导致粒细胞会-巨噬细胞会平野刺激因子（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）专门设计外科手术在早期皮肤癌的较佳引起了广为的关心，大家都在翘首期待 III 期动物模HG的实验者结果，鉴于前期实验仔细观察到的不良事件严重影响很高血压穷困恒星质量，在关心 RFS 和 OS 的同时，也要赞许穴居恒星质量的财务管理。

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编辑： 汪宇慧